来自中国徐州医科大学齐素华团队的最新研究揭示了琥珀酸累积是加重脑缺血再灌注损伤的新机制，表明了脑缺血再灌注损伤过程中调控琥珀酸的生成对脑损伤后神经再生具有重要意义，并提出围绕琥珀酸改善脑损伤后神经再生的新治疗思路。

神经干细胞增殖是神经再生的关键过程之一。已有研究表明，缺血性琥珀酸累积可通过影响线粒体呼吸链产生大量活性氧分子从而导致脑损伤。然而，琥珀酸累积是否可影响脑缺血再灌注后神经干细胞增殖，目前尚不明确。

齐素华等发现脑卒中大鼠的大脑皮质和海马中三羧酸循环中间代谢产物----琥珀酸急剧增加。继而发现体外氧糖剥夺复氧刺激神经干细胞内也能产生大量的琥珀酸。而琥珀酸在细胞内衍生为琥珀酸二乙酯。琥珀酸二乙酯不仅明显抑制细胞的增殖，还能增加大脑中动脉闭塞大鼠的脑梗死体积。同时发现琥珀酸二乙酯可抑制Cdc42GTPase活性；而使用去琥珀酰化酶SIRT5小干扰核糖核酸转染后，可明显增加细胞中Cdc42琥珀酰化水平，并降低Cdc42GTPase活性。提示在脑卒中条件下，过量产生的琥珀酸可影响Cdc42琥珀化及活性，从而抑制神经干细胞的增殖，进而加重脑缺血再灌注损伤。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年5期。

文章摘要：缺血性琥珀酸累积可通过影响线粒体呼吸链产生大量活性氧分子从而导致脑损伤。然而，琥珀酸累积是否可影响脑缺血再灌注后神经干细胞增殖，目前尚不明确。实验以大脑中动脉闭塞建立了脑缺血再灌注损伤大鼠模型，其血清和大脑中的琥珀酸水平明显上调，同时氧糖剥夺复氧也可刺激原代神经干细胞中产生大量的琥珀酸。琥珀酸可在细胞内衍生为琥珀酸二乙酯，外源性琥珀酸二乙酯不仅明显抑制神经干细胞系细胞的增殖，还能加剧脑缺血再灌注损伤大鼠模型的梗死体积。此外，外源性琥珀酸二乙酯还可增加细胞中Cdc42琥珀酰化，并抑制Cdc42GTPase的活性。而以去琥珀酰化酶SIRT5小干扰核糖核酸转染后，可明显增加细胞中Cdc42琥珀酰化水平，并降低Cdc42GTPase活性。表明琥珀酸的积累可通过诱导Cdc42的琥珀酰化来降低Cdc42GTPase活性，从而抑制神经干细胞的增殖，继而加重脑缺血再灌注损伤。

文章关键词：神经干细胞；神经发生；增殖；琥珀酸；Cdc42；琥珀酰化；SIRT5；GPR91；预后；脑缺血再灌注