2020年欧洲肝脏学术研究年会上（EASL2020），来自全球各地的病毒学、药理学和生物分子科学专家分享了慢性乙肝药物开发新靶点，即衣壳组装调节剂（CAMs）。

乙肝在研新药对不同效价，衣壳组装调节剂，进行临床前评估

不同效价的CAM在体外，是否会改变HBV核心蛋白，即乙肝核心抗原（HBcAg）的正常细胞内分布，以及这种改变是否具有毒性和或免疫调节或免疫病毒学的后果尚不清楚。本研究的目的是评估这些问题，开发免疫活性转基因小鼠，即对乙肝病毒具有免疫耐受性的转基因小鼠在肝脏中无限制地复制病毒，并显示出稳定的、终生的病毒血症约为10^8个HBV基因组/ml。

资料图：EASL2020意大利研究人员提供

临床前动物模型实验方法是，在乙肝病毒复制转基因小鼠（转移或未携带HBcAg特异性小鼠naèT细胞或效应CD8T细胞）中，（1）以相对抗病毒效力为指标，对3种具有不同体外效价的专有CAM（分别命名为M-1103、M-1407和M-1428）和1级CAM（称为NVR3-778）进行体外评价，（2）衣壳/核心蛋白分布；（3）直接或免疫介导的肝细胞毒性；（4）免疫调节潜力。

结果：对HepAD38细胞和HBV感染的HepG2NTCP细胞的EC50/EC90评估表明，M-1103和M-1407的体外效力分别是NVR3-778的30倍和100倍；在使用微微活性的M-1428的情况下，其效价提高到500倍左右。体内观察到与NVR3-778相似的效价比，M-1428每天一次50毫克/千克给药仅3天后，就从转基因小鼠肝脏中定量消除了HBV复制中间产物（血清HBV-DNA、HBV-RNA和乙肝e抗原均相应降低）。

时间和剂量依赖性实验显示，所测试的CAM均未造成直接肝损伤。然而，让人惊讶的是，NVR3-778、M-1103和M-1407诱导了显著的乙肝核心抗原（HBcAg）胞质滞留，而更有效的M-1428和具有更高效力的结构相关类似物却没有。值得注意的是，后一种化合物不会导致肝细胞对乙肝核心抗原特异性效应剂CD8T细胞介导的杀伤敏感，也不会干扰最近描述的基于IL-2的治疗策略（Nature574:2002019），该策略能够在同一种动物模型中，恢复T细胞耐受性。

主导本项临床前研究，来自意大利国家分子遗传学研究所、米兰大学、那不勒斯圣拉斐尔医院等病毒学、药理学和生物分子科学、免疫与传染病领域专家认为，这项研究说明，具有高度多样性抗病毒效力的CAMs在体外表现出不可预测的行为，这是优于它们保留细胞质乙肝核心抗原（HBcAg）的内在能力，其次，影响CAM暴露的HBV表达肝细胞与适应性免疫反应的相互作用。

小番健康结语：这是一项于2020年8月27日11:00-11:15，意大利肝病领域研究人员在EASL2020分享的对不同效价的衣壳组装调节剂（CAMs）进行临床前评估。研究表明，发现1类新型的皮质膜作用的CAM，既不诱导显著的HBcAg胞浆滞留，也不与核心抗原特异性适应性免疫产生不良相互作用。前期已有普及，衣壳组装调节剂（CAMs）是乙肝在研新药重要靶点之一，AligosTherapeutics公司旗下的ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184为该靶点代表。