【EP3243】GRIFFIN研究3年数据随访：更新的safetyRun-in人群数据进一步证实，D-RVd方案安全有效，给NDMM患者带来持久的深度缓解
该研究对适合移植的NDMM患者进行长达3年多的随访，经过DARA+来那度胺+硼替佐米+地塞米松（D-RVd）诱导、巩固和维持治疗后，患者疾病可持续缓解。D-RVd有望成为适合移植NDMM患者新的标准治疗方案1。
GRIFFIN研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的2期研究，搜集了2016年12月20日-2018年4月10日在美国35个中心的招募患者，研究共筛查了292例患者，安全性导入期组纳入其中16名接受大剂量治疗（HDT）和自体干细胞移植（ASCT）的NDMM患者。这些患者接受4个周期的大剂量D-RVd诱导治疗和ASCT，并在巩固阶段给予2个周期的D-RVd治疗，在维持阶段给予24个月的DARA+来那度胺（D-R）治疗。
研究结果如图1所示，在D-RVd巩固治疗结束后，所有患者都得到缓解，严格意义的完全缓解（sCR）率为56%，微小残留病（MRD）10-5和10-6的比例分别为50%和0。D-R维持治疗结束后，sCR率为94%，MRD10-5和10-6的比例分别为81%和31%。中位随访39个月时，24个月和36个月的无进展生存（PFS）率分别为94%和78%。患者常见的不良反应包括中性粒细胞减少（44%）、肺炎（31%）、淋巴细胞减少（25%）、血小板减少（25%）。随着随访时间的延长，未发现新的安全性问题。
图1
【EP549】GRIFFIN研究最新分析：D-R维持治疗进一步加深缓解
通过分析GRIFFIN研究中D-R维持治疗NDMM患者的12个月疗效和安全性，发现相比来那度胺单药，D-RVd诱导、巩固，随后D-R维持，表现出更深且更持续的缓解，而且D-R维持治疗将获益进一步扩大2。
该研究入组了207名NDMM患者，分为两组（D-RVd；RVd）。结果如图2所示，维持治疗12个月时，D-RVd组的sCR率仍明显高于RVd组（63.6%%，P=0.0253）。D-RVd组的MRD阴性率（10-5或10-6）仍然高于RVd组。而且，相比巩固治疗结束时，D-R维持进一步提高了sCR率，特别是MRD10-6阴性率得到明显提高。随着随访时间的延长，未观察到新的安全问题。
图2
【EP2276】MAIA研究4年随访更新：D-Rd方案能够作为不适合移植NDMM患者的一线治疗方案
通过对MAIA临床研究进行4年的随访，相比于来那度胺联合地塞米松（Rd），D-Rd可延长NDMM患者的PFS，这一结果预示了D-Rd能够作为不适合移植NDMM患者的一线治疗方案3。
该研究共入组737名无法接受强化疗和造血干细胞移植的NDMM患者，年龄≥65岁，将其分为两组（D-Rd；Rd）。
结果如图3所示，中位随访47.9个月时，D-Rd组的中位PFS明显优于Rd组（未达到vs34个月），而且能够持续更深度的缓解，D-Rd组的≥CR率和≥VGPR率均明显优于Rd组。
最常见的严重治疗期间出现的不良事件（TEAE）是肺炎（D-Rd组17%vsRd组11%）。另外，D-Rd组11%和Rd组22%的患者由于不良事件而停止治疗。
图3
【EP2317】达雷妥尤单抗使不适合移植患者获得更高且持续的MRD阴性率，进一步改善PFS
该研究对III期临床试验MAIA研究和ALCYONE研究中无法接受强化疗和造血干细胞移植的NDMM患者进行分析。联合DARA可带来更高、持续的MRD阴性率获益，MRD阴性与更长的PFS相关，MRD阴性率为患者的临床应答指明了方向，能够更好地评估患者的疾病进展4。
该研究入组了737名MAIA（D-Rd）和706名ALCYONE（达雷妥尤单抗±硼替佐米、马法兰、泼尼松，D±VMP）研究中无法接受强化疗和造血干细胞移植的患者，将其进行随机分组，一组为达雷妥尤单抗联合标准治疗（DARA+SoC），一组为标准治疗（SoC）。
DARA-SoC方案患者的MRD阴性率优于SoC方案（D-Rd,28.8%vsRd,9.2%；D-VMP,28.3%vsVMP,7.0%，）。在ITT人群和治疗组汇总分析中，MRD阴性患者的PFS明显优于MRD阳性患者。
与SoC方案相比，DARA-SoC方案中达到持续MRD阴性的比例更高（≥6个月：D-Rd,14.9%vsRd,4.3%，；D-VMP,15.7%vsVMP,4.5%，。≥12个月：D-Rd,10.9%vsRd,2.4%，；D-VMP,14.0%vsVMP,2.8%，）。获得持续MRD阴性患者的PFS明显优于未获得持续MRD阴性的患者（图4）。
图4
【EP2312】三联疗法治疗NDMM老年患者获益更高
该研究对不同用药方案的老年（＞75岁）NDMM患者进行回顾性研究分析，接受三联用药方案的患者有更长的生存期5。
该研究共分析了394名75岁以上的NDMM患者，他们分别接受了免疫调节剂+蛋白酶体抑制剂+地塞米松（IMiD+PI+dex）、烷化剂+PI+类固醇、免疫调节剂+地塞米松（IMiD+dex）、蛋白酶体抑制剂+地塞米松（PI+dex）、烷化剂+IMiD+类固醇等治疗。
结果如图5所示，与其他治疗方法（5%-30%）相比，使用IMiD+PI+dex（58%）或烷化剂+PI+类固醇（47%）的患者更有可能实现VGPR或CR（）。而且使用三联疗法的患者OS更优，多变量分析也显示，接受三联疗法是更佳OS的预测因素之一（HR：0.63，P=0.02）。
图5
专家点评
多发性骨髓瘤是一种目前仍不可治愈的浆细胞异常增生恶性肿瘤，需要更多的临床研究来探索新的治疗药物和方案。其中，靶向CD38的免疫治疗药物DARA为MM患者的治疗带来了新的希望。在本次ASH大会上更新的众多NDMM数据中，又让我们看到了DARA往前线推进、进一步扩大适宜人群的更广阔前景。
2020ASH年会上，研究人员更新了DARA的GRIFFIN研究3年随访数据、MAIA研究4年随访数据，以及MAIA研究和ALCYONE研究的汇总分析数据。
从GRIFFIN研究中我们可以看出，对适合移植的NDMM患者实行DARA“一条龙”（D-RVd诱导、巩固，然后再进行D-R维持治疗）是可行的，能取得深度且持续的缓解。D-Rd方案可以为不适合移植的NDMM患者带来更深缓解和更长无进展生存的获益，而这些结果同时在MAIA研究4年随访中被证实。MAIA研究和ALCYONE研究的汇总分析，也证实D-Rd\D-VMP方案对不适合移植患者的MRD阴性率的进一步提高。由此可见，无论骨髓瘤患者是否适合移植，含DARA的联合方案都将是NDMM患者新的标准治疗选择。MAIA研究和ALCYONE研究的汇总分析也为MRD指导MM疗效评估的价值再添一笔。
因担心老年NDMM患者的合并症及耐受情况，治疗多采用两药联合方案，但本次ASH上的回顾性研究发现，＞75岁的NDMM患者使用三联方案获得深度缓解的比例更高，而且OS更佳，这也为后续针对老年NDMM患者的研究提供了一种新的诊疗思路。鉴于DARA的优秀表现，期待其针对老年NDMM患者的前瞻性或RCT研究结果。
金洁教授
主任医师，教授
浙江大学医学院附属第一医院血液科科主任
淋巴瘤中心主任
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
卫生部国家临床重点学科--浙医一院血液科学科带头人
浙江省重点创新团队--白血病基础与临床研究创新团队带头人
中华医学会血液学分会第7、9届常务委员
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员，抗淋巴瘤专委会常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长
参考文献：
1.(DARA)PlusLenalidomide,Bortezomib,andDexamethasone(RVd)inPatientswithTransplant-EligibleNewlyDiagnosedMultipleMyeloma(NDMM):Updat:Oralandposter3243.
2.(DARA)PlusLenalidomide,Bortezomib,andDexamethasone(RVd)inPatientswithTransplant-EligibleNewlyDiagnosedMultipleMyeloma(NDMM)::Oral549.
3.(D-Rd)VersusLenalidomideandDexamethasone(Rd)inPatientswithTransplant-IneligibleNewlyDiagnosedMultipleMyeloma(NDMM)::Poster2276.
4.(MRD)NegativityandClinicalEfficacyinTransplant-Ineligible(TIE)NewlyDiagnosedMultipleMyeloma(NDMM)Patients(Pts)TreatedwithDaratumumab-BasedRegimens::Oralandposter2317.
5.earsOld::Oralandposter2312.
